アルツハイマー病 発症メカニズムと新規診断法・創薬・治療開発

序論　 アルツハイマー病研究の課題と今後の展望
　1　はじめに
　2　AD研究は道半ば？
　3　AD発症機序に関する仮説について
　4　ADにおける基礎研究の限界と可能性
第1編　発症と原因たんぱく質
　第1章　発症メカニズム仮説
　　第1節　 リーリンによるアルツハイマー病抵抗メカニズムと，リーリン分解酵素の特定
　　　1　はじめに
　　　2　リーリンの構造と機能
　　　3　リーリンの特異的分解
　　　4　リーリンとアルツハイマー病
　　　5　リーリンN-t分解を担う酵素の同定
　　　6　ADAMTS-3の抑制によってリーリン機能が増強される
　　　7　リーリン分解酵素を標的としたアルツハイマー病治療の可能性
　　第2節　 ミクログリア異常によるアルツハイマー病発症メカニズム
　　　1　はじめに
　　　2　背景
　　　3　発達期におけるミクログリアの機能
　　　4　ミクログリアによるシナプス制御
　　第3節　 ダウン症者における早期アルツハイマー病発症メカニズム
　　　1　はじめに
　　　2　RCAN1/DSCR1/ADAPT78/MCIP1/calcipressin-1
　　　3　DYRK1A/MNBH/HP86
　　　4　おわりに
　　第4節　 アルツハイマー病とナトリウムポンプ―神経変性疾患に共通する新たな神経細胞死メカニズム―
　　　1　はじめに
　　　2　アルツハイマー病患者脳の観察から発症の原因に遡る
　　　3　患者脳から神経細胞死の原因物質「アミロスフェロイド」を発見する
　　　4　アミロスフェロイドのターゲット分子はナトリウムポンプだった
　　　5　アミロスフェロイドはナトリウムポンプの活性を抑制しカルシウム代謝異常を引き起こす
　　　6　アミロスフェロイドの構造とナトリウムポンプの結合部位
　　　7　ナトリウムポンプはアルツハイマー病だけではなく神経変性疾患に共通の経路になっている
　　　8　新たな創薬ストラテジーの提唱
　　　9　おわりに
　　第5節　 歯周病によるアルツハイマー病の関与メカニズム
　　　1　歯周病と全身疾患
　　　2　歯周病とアルツハイマー病
　　　3　歯周病によるアルツハイマー病の関与メカニズム
　　　4　まとめ
　第2章　アミロイドβの構造解析と蓄積メカニズム
　　第1節　 アミロイドβタンパク凝集機構と凝集体の伝播
　　　1　はじめに
　　　2　アミロイドβタンパク凝集機構
　　　3　アミロイドβ線維の多型
　　　4　モデルマウスを用いた脳βアミロイドーシスの個体間伝播
　　　5　個体内での脳βアミロイドーシスの拡散
　　　6　変異のないヒトAPP 遺伝子導入マウスを用いた脳βアミロイドーシス個体間伝播
　　　7　マウス以外の動物を用いた脳βアミロイドーシス伝播
　　　8　ヒトでの脳βアミロイドーシスの個体間伝播
　　　9　おわりに
　　第2節　 アミロイドβの蓄積に関わる構造糖鎖の発見
　　　1　グリコサミノグリカン
　　　2　ヘパラン硫酸プロテオグリカンとS-ドメイン
　　　3　アルツハイマー病とヘパラン硫酸S-ドメイン
　　　4　Aβ線維形成における補因子としての役割
　　　5　Aβ線維-細胞相互作用における受容体としての役割
　　　6　ケラタン硫酸多硫酸化ドメインとアルツハイマー病
　　　7　5D4陽性ケラタン硫酸多硫酸化ドメインとアルツハイマー病
　　　8　今後の展望
　　第3節　 樹脂チューブを分離場とするアミロイドβ凝集体の分離分析技術の開発
　　　1　はじめに
　　　2　高速液体クロマトグラフィー
　　　3　アミロイドβ凝集体の分離分析
　　　4　リゾチームを前駆タンパク質とするアミロイドの分離分析
　　　5　アミロイドβ凝集体の分離分析
　　　6　おわりに
　　第4節　 セクレターゼ構造活性相関に基づくアミロイドβ産生抑制メカニズム
　　　1　はじめに
　　　2　Aβとアルツハイマー病
　　　3　γセクレターゼの分子実態と活性制御
　　　4　γセクレターゼの構造解析
　　　5　γセクレターゼの構造活性相関
　　　6　βセクレターゼの構造活性相関と阻害剤開発
　　　7　おわりに
　第3章　アミロイドβの蓄積抑制物質と作用メカニズム
　　第1節　 脳の“リンパ ”機能を促進する新規アルツハイマー病治療薬の可能性
　　　1　脳の“リンパ ”機能とは？
　　　2　脳アミロイド血管症
　　　3　Aβ免疫療法とAβクリアランス
　　　4　シロスタゾール
　　　5　タキシフォリン
　　　6　まとめ
　　第2節　 プラズマローゲンによる神経炎症・アミロイドβ蓄積の抑制メカニズムと記憶力改善効果
　　　1　はじめに
　　　2　AD患者の脳におけるAβ蓄積とPls減少の関係
　　　3　Plsは脳内でのAβ生成を抑制し，記憶力を改善する
　　　4　脳内Pls含量減少のメカニズム
　　　5　おわりに
　　第3節　 SAK3のアミロイドβ凝集抑制作用のメカニズム
　　　1　はじめに
　　　2　T型カルシウムチャネルによるシナプス伝達調節と記憶学習機能改善のメカニズム
　　　3　SAK3のアミロイド凝集抑制のメカニズム
　　　4　SAK3の抗うつ作用
　第4章　タウたんぱく質の構造解析と蓄積メカニズム
　　第1節　カルシウム恒常性破綻とタウ蓄積の関連性
　　　1　はじめに
　　　2　アルツハイマー病とカルシウム仮説
　　　3　カルシウム恒常性破綻とタウ
　　　4　カルシウム恒常性破綻と過剰興奮によるタウ病態をiPS細胞技術でモデル化する
　　　5　おわりに
　　第2節　タウタンパク質蓄積メカニズム
　　　1　はじめに
　　　2　タウタンパク質の機能
　　　3　タウ分子の構造
　　　4　タウのリン酸化修飾
　　　5　神経原線維変化の構造
　　　6　タウタンパク質凝集機構
　　　7　タウタンパク質局在と蓄積
　　　8　タウタンパク質蓄積の伝播機構
　　第3節　 異常タウたんぱく質の構造と伝播メカニズム
　　　1　はじめに
　　　2　タウの構造変化
　　　3　蓄積タウはプリオン様伝播機構により広がるか？
　　　4　おわりに
　第5章　その他発症に関わるたんぱく質
　　第1節　 PDIファミリー酵素による小胞体のタンパク質品質管理機構
　　　1　はじめに
　　　2　PDIとERp57の構造と機能
　　　3　ERp46とP5の構造と機能
　　　4　不良タンパク質の分解を促進するERdj5の構造と分子機構
　　　5　おわりに
　　第2節　 小胞体カルシウムチャネルの動作メカニズム
　　　1　はじめに
　　　2　脳の小胞体Ca2＋チャネル：IP3受容体とリアノジン受容体
　　　3　クライオ電顕とX線結晶構造解析のブレイクスルー
　　　4　RyRのCICR動作メカニズム
　　　5　IP3RのIICR動作メカニズム
　　　6　結論と展望
　　第3節　 凝集前病態の解明に基づくアルツハイマー病の新規DMT開発
　　　1　アルツハイマー病における臨床試験の失敗と問題点
　　　2　アミロイド細胞外凝集に先行する病態メカニズムに関与するMARCKS
　　　3　MARCKSのリン酸化とその誘導因子に着目した新規の疾患修飾療法
　　　4　今後の治療戦略における超早期病態の重要性
第2編　 診断から予防への取組み
　第1章　診断法の開発
　　第1節　 一般血液検査データによる認知症リスク判定法の開発
　　　1　背景
　　　2　方法
　　　3　結果
　　　4　考察
　　第2節　 軽度認知障害（MCI）の進行度合い評価システムの開発
　　　1　はじめに
　　　2　軽度認知障害（ MCI）のスクリーニングの現状と問題点
　　　3　軽度認知障害（ MCI）の進行度合い評価システムの開発
　　　4　おわりに～地域包括ケアをつなぐ本人主体のICTシステム
　　第3節　 血液検査によるアルツハイマー病診断法の開発
　　　1　はじめに
　　　2　新規の超高感度p-タウ定量系の開発
　　　3　実際のAD患者，正常対照者の血液サンプルでp-タウ定量系の有用性を検討
　　　4　ダウン症候群患者の血液サンプルでのp-タウ定量
　　　5　まとめと今後の展開
　　第4節　MCIスクリーニング血液検査の開発
　　　1　はじめに
　　　2　ADにおける脳内Aβ排出機構の重要性
　　　3　Aβシークエスタータンパク質を調べるMCIスクリーニング検査
　　　4　AD病態におけるapoA1,apoE,TTR,C3の生理的機能について
　　　5　おわりに
　　第5節　 アルツハイマー型認知症の指タッピング運動パターンによる早期診断法の開発
　　　1　はじめに
　　　2　手指機能に関する先行研究
　　　3　対象と方法
　　　4　手指機能について
　　　5　おわりに
　　第6節　 ブレイン・コンピュータインタフェース活用による認知機能評価
　　　1　はじめに
　　　2　BCIの原理
　　　3　BCIによる注意集中の低下の評価方法
　　　4　BCIシステムと教示方法
　　　5　評価事例
　　　6　今後の課題
　第2章　見える化技術
　　第1節　 GFP融合アミロイドβタンパク質を用いた生体内オリゴマーの可視化
　　　1　はじめに
　　　2　細胞内におけるAβ-GFP融合タンパク質の可視化
　　　3　リンカーの長さによるAβ-GFP融合タンパク質の蛍光強度の比較
　　　4　Aβ-GFP融合タンパク質の分子としての特性
　　　5　トランスジェニック線虫を用いたAD治療薬候補物質のイメージングによるスクリーニング法の開発
　　　6　生た細胞内でのAβの動態や局在部位の可視化
　　　7　まとめ
　　第2節　 タウタンパク病変を可視化する技術の開発
　　　1　はじめに
　　　2　タウ病変を選択的に検出する薬剤の創出
　　　3　臨床研究で示されたタウ病変PETイメージングの有用性
　　　4　次世代タウ病変PETプローブの開発
　　　5　おわりに
　　第3節　 アルツハイマー病原因タンパク質検出用プローブの開発
　　　1　はじめに
　　　2　βアミロイドイメージングプローブ
　　　3　タウイメージングプローブ
　　　4　結語
　第3章　血液脳関門へのアプローチ
　　第1節　 血液脳関門通過性DDSの開発
　　　1　はじめに
　　　2　BBB通過性DDSの開発の現状
　　　3　血糖値の変化に応答した効率的な血液脳関門通過性DDS
　　　4　おわりに
　　第2節　血液脳関門通過たんぱく質の開発
　　　1　はじめに
　　　2　脳疾患の治療の現状と難しさ
　　　3　脳移行性ペプチドによる試み
　　　4　細胞を用いた脳の標的化
　　　5　おわりに
　　第3節　 血液脳関門を効率的に通過する高分子ミセルの開発
　　　1　はじめに
　　　2　BBB通過型高分子ミセルの設計戦略および構築
　　　3　高分子ミセルのin vitroにおけるGLUT1認識能評価
　　　4　高分子ミセルの脳集積性評価
　　　5　高分子ミセルのBBB通過性評価
　　　6　BBBを通過した高分子ミセルの脳内分布および脳内細胞への取り込み評価
　　　7　表層に結合したグルコース密度の異なる高分子ミセルについて
　　　8　おわりに
　第4章　創薬
　　第1節　 アミロイドβを標的としたアルツハイマー病治療薬の開発
　　　1　はじめに
　　　2　ニンヒドリン誘導体
　　　3　平面型カテキン
　　　4　プレニル基を有する平面型カテキン誘導体
　　　5　プロシアニジン誘導体
　　　6　AβのC末端モチーフ：ビタミンE誘導体
　　　7　AβのC末端モチーフ：カフェ酸誘導体
　　　8　おわりに
　　第2節　 アミロイドβ産生酵素γセクレターゼの新たな切断メカニズムと創薬
　　　1　はじめに
　　　2　導入
　　　3　γ-セクレターゼの構成分子とその構造
　　　4　γセクレターゼの役割
　　　5　γ-セクレターゼのエクソサイトの同定とAPP-C99の輸送
　　　6　γ-セクレターゼによるAPP-C99のトリミング連続切断
　　　7　臨床試験におけるγ-セクレターゼ阻害の失敗
　　　8　semacacestatによるγ-セクレターゼの擬似阻害
　　　9　γ-セクレターゼを安全に標的とする
　　第3節　 アルツハイマー病原因蛋白質の異常凝集を抑制するナノファイバーペプチド医薬の開発
　　　1　はじめに
　　　2　タンパク質凝集を抑制するペプチドナノファイバー
　　　3　αAC（ 71-88）ナノファイバーによるアルツハイマー病の制御
　　　4　結び
　　第4節　 認知症の分子標的：アミロイドからオリゴマー，そして核酸へ
　　　1　はじめに
　　　2　Aβ凝集
　　　3　アミロイドからオリゴマーへ
　　　4　アプタマーの可能性
　　　5　おわりに
　　第5節　 新規アルツハイマー病治療薬製造販売承認審査のためのガイドラインの動向
　　　1　はじめに
　　　2　既存のアルツハイマー病治療薬の製造販売承認のガイドライン
　　　3　疾患修飾薬を含む新規アルツハイマー病治療薬の製造販売承認のガイドライン
　　　4　おわりに
　第5章　新規治療法の開発
　　第1節　 血中アミロイドβ除去によるアルツハイマー病治療システムの開発
　　　1　Aβ減少戦略と抗体療法の課題
　　　2　筆者らの仮説「血中Aβ除去戦略」の妥当性
　　　3　血中Aβ除去デバイス
　　　4　血中Aβを除去すると血中・脳内Aβはどうなるか：血液透析患者での検討
　　　5　血中Aβ除去で血中・脳中Aβはどう変化するか：ラットでの検討
　　　6　今後の展開
　　第2節　 アミロイドβオリゴマー除去によるアルツハイマー病態回復の可能性
　　　1　はじめに
　　　2　アルツハイマー病の発症因子としてのAβオリゴマー
　　　3　Aβオリゴマーによる病態の解析に有用な神経細胞モデル系の確立
　　　4　Aβオリゴマー神経毒性の可逆性
　　　5　Aβオリゴマー神経毒性の可逆性の臨床的意義
　　　6　おわりに
　　第3節　 ウイルスベクター等を用いたアルツハイマー病の遺伝子治療法の開発
　　　1　アルツハイマー病の遺伝子治療の必要性と現状
　　　2　治療用遺伝子としてネプリライシンを用いる妥当性
　　　3　循環血投与型脳内発現ウイルスベクターの構築
　　　4　ネプリライシン搭載ウイルスベクターのマウスへの投与
　　　5　アルツハイマー病遺伝子治療の今後の展望
　第6章　予防と改善効果のある物質の開発
　　第1節　 ホップ由来ビール苦味成分イソα酸によるアルツハイマー病の予防効果
　　　1　はじめに
　　　2　ホップとイソα酸
　　　3　アルツハイマー病患者の脳におけるミクログリアの関与
　　　4　 Peroxisome proliferator-activated receptor（PPAR）γとミクログリア
　　　5　イソα酸のミクログリア調節作用
　　　6　イソα酸のアルツハイマー病病態抑制作用
　　　7　おわりに
　　第2節　 高機能緑茶サンルージュのアルツハイマー病予防効果
　　　1　はじめに
　　　2　認知症と緑茶
　　　3　高機能緑茶「サンルージュ」
　　　4　サンルージュの認知症予防効果
　　　5　おわりに
　　第3節　 アミロイドβを標的としたワクチン米によるアルツハイマー病の予防
　　　1　はじめに
　　　2　アルツハイマー病
　　　3　ワクチン
　　　4　アルツハイマーワクチンの方向性
　　　5　米ワクチン（実験例）
　　　6　米ワクチンのその後
　　　7　おわりに ―将来のアルツハイマーワクチンの可能性
　　第4節　 ホタテ由来プラズマローゲンのアルツハイマー病，軽度認知機能障害に対する治療効果
　　　1　はじめに
　　　2　ホタテ由来Plsの軽症AD患者，軽度認知機能障害（ MCI）に対する治療効果
　　　3　ホタテ由来Plsの中等症AD，重症ADに対する効果
第3編　 世界的研究動向と社会問題
　第1章　 家族性アルツハイマー病を対象とした国際研究（DIAN）の実施状況と治療介入研究
　　1　はじめに
　　2　DIAN（dominantly inherited Alzheimer network）研究
　　3　DIAN-J
　　4　DIAN-TU
　　5　おわりに
　第2章　 認知症コホート研究に基づくロスマリン酸含有ハーブ抽出物によるアルツハイマー病予防法の開発
　　1　はじめに
　　2　なかじまプロジェクト研究とは
　　3　食事・栄養と認知症・Alzheimer病発症との関連に関するコホート研究
　　4　ランダム化比較試験による食事・栄養関連の認知症予防介入研究
　　5　Alzheimer病予防法の開発研究
　第3章　 経済損失から見た認知症の社会問題 ―日本における認知症の社会的コスト・インフォーマルケアコスト―
　　1　はじめに
　　2　方法
　　3　結果
　　4　考察