前作『ファンタスティック・ビーストと魔法使いの旅』の結末で、強力な闇の魔法使いゲラート・グリンデルバルドは、ニュート・スキャマンダーの活躍により、ニューヨークの魔法議会に捕らえられた。だがグリンデルバルドは、宣言通りに脱獄し、取り巻きたちを集めはじめる。取り巻きのほとんどは、グリンデルバルドの真の計画に気づいていなかった。グリンデルバルドは、純血の魔法使いを増やし、ノー・マジの世界を支配しようともくろんでいたのだ。
アルバス・ダンブルドアはグリンデルバルドの計画を阻止するべく、ホグワーツの教え子だったニュートに協力を依頼する。ニュートは引き受けるが、その時はまだ、どんな危険が待っているのか知らずにいた。大きく揺れる魔法界。愛と忠誠心は試練にさらされ、深い絆で結ばれていた友人や家族の間にさえ、無数の溝が生まれていく。　
本作では魔法界の歴史を形作る様々な出来事が描かれており、それらの歴史と、「ハリー・ポッター」シリーズの歴史がリンクするとき、書籍版のファンも映画版のファンも快い驚きを覚えるだろう。